Ανοσοθεραπεία κατατρόπωσε τον καρκίνο του μαστού

Παγκόσμια πρώτη για τη συγκεκριμένη μορφή της νόσου. Ανοίγει νέο κεφάλαιο στην αντιμετώπιση περισσότερων μορφών καρκίνου, λέει ο έλληνας ερευνητής που συμμετείχε στην ανάπτυξη της πρωτοποριακής προσέγγισης


Η Τζούντι Πέρκινς, μηχανικός από τη Φλόριδα, ήταν μόλις 49 ετών όταν οι γιατροί τής ανακοίνωσαν ότι ο χρόνος ζωής που της απέμενε δεν θα ξεπερνούσε τους τρεις μήνες. Βλέπετε, ο ορμονοεξαρτώμενος καρκίνος του μαστού με τον οποίον είχε διαγνωσθεί δεν έλεγε να παραδώσει τα όπλα, παρά τους επαναλαμβανόμενους κύκλους χημειοθεραπειών και ορμονοθεραπειών. Αντιθέτως θέριευε και είχε ήδη εξαπλωθεί σε άλλα όργανα, όπως το ήπαρ. «Η κατάστασή μου είχε επιδεινωθεί πολύ, είχα έναν όγκο που πίεζε κάποιο νεύρο, γεγονός που σήμαινε ότι περνούσα όλη την ημέρα προσπαθώντας να μην κινούμαι ώστε να αποφύγω τον πόνο που σούβλιζε όλο μου το χέρι. Είχα παρατήσει τη μάχη» δήλωσε η ίδια σε ξένα ΜΜΕ σχετικά με την ιστορία της.

Τότε, σε εκείνη τη φάση της παραίτησης, εμφανίστηκε ένα πιθανό νέο «όπλο» που έδωσε ελπίδα στην ασθενή για να συνεχίσει να μάχεται: οι γιατροί από το Εθνικό Ινστιτούτο για τον Καρκίνο (ΝCI) των ΗΠΑ στο Μέριλαντ τους οποίους επισκέφθηκε η κυρία Πέρκινς της πρότειναν να λάβει μέρος στην κλινική δοκιμή μιας νέας θεραπείας η οποία βασίζεται σε χρήση λεμφοκυττάρων των ίδιων των ασθενών και δίνει ώθηση στο ανοσοποιητικό τους σύστημα ώστε να πολεμήσει τους όγκους. Χάρη σε αυτή τη θεραπεία, σήμερα, δύο χρόνια μετά, η Τζούντι Πέρκινς είναι πλήρως απαλλαγμένη από τον καρκίνο. Χάρη σε αυτή τη θεραπεία ξανάπιασε δουλειά την οποία είχε εγκαταλείψει, χάρη σε αυτή τη θεραπεία... ξαναπήρε τα βουνά στα οποία λατρεύει να κάνει πεζοπορία - ήδη καλύπτει αποστάσεις 65 χιλιομέτρων! Πέρασε από το σημείο της παραίτησης σε εκείνο που την καθιστά, τουλάχιστον μέχρι στιγμής, νικήτρια στη μάχη με τη νόσο της. Και αυτό το οφείλει στον «πόλεμο» που έχει ανοίξει η επιστήμη με τον καρκίνο και στον οποίον σημειώνονται όλο και πιο συχνά μικρές αλλά και μεγάλες (επιστημονικές) νίκες με ιδιαίτερη έμφαση τα τελευταία χρόνια στην ανοσοθεραπεία.

Η Τζούντι Πέρκινς έγινε γνωστή παγκοσμίως κυριολεκτικώς εν μιά νυκτί - η συγκεκριμένη νύχτα ήταν εκείνη της περασμένης Δευτέρας όταν δημοσιεύθηκε μελέτη σχετικά με την περίπτωσή της στην έγκριτη επιθεώρηση «Nature Medicine» από τους ειδικούς του ΝCI που την είχαν εντάξει στην κλινική δοκιμή. Μάλιστα, ο πρώτος συγγραφέας της μελέτης ήταν ο 38χρονος έλληνας ερευνητής του NCI δρ Νικόλαος Ζαχαράκης, ο οποίος ήταν αυτός που σχεδίασε, συντόνισε και διεξήγαγε το μεγαλύτερο μέρος των πειραμάτων που οδήγησαν στην εκ βαθέων ανάλυση των κυττάρων της ασθενούς προσφέροντας έτσι την καλύτερη δυνατή εικόνα σχετικά με τις ιδιότητές τους ώστε να δημιουργηθεί η «κομμένη και ραμμένη» στα μέτρα της θεραπεία.



Εξατομικευμένη... εξατομίκευση

Γιατί όμως τόση δημοσιότητα; Διότι είναι η πρώτη φορά που μια μορφή ανοσοθεραπείας δίνει τόσο καλά αποτελέσματα ενάντια στον καρκίνο του μαστού τελικού σταδίου. Και όχι μόνο για αυτό. Επειδή επίσης πρόκειται για την... εξατομίκευση της εξατομίκευσης της κυτταρικής θεραπείας. Μιλώντας στο «Βήμα» ο δρ Ζαχαράκης εξηγεί ότι «στη συγκεκριμένη θεραπεία χρησιμοποιήθηκε η εκ φύσεως δυνατότητα του ανοσοποιητικού συστήματος της ασθενούς να αναγνωρίζει και να επιτίθεται σε κάποιες γενετικές μεταλλάξεις που εκφράζονται μόνο από τα καρκινικά κύτταρα. Αυτά τα ανοσοκύτταρα - μια ομάδα Τ λεμφοκυττάρων - συνήθως βρίσκονται στο εσωτερικό των καρκινικών όγκων αλλά για διάφορους λόγους καθίστανται αναποτελεσματικά. Στη συγκεκριμένη ασθενή ταυτοποιήθηκαν Τ λεμφοκύτταρα που αναγνώριζαν τέσσερις καρκινικές γενετικές μεταλλάξεις. Επειδή οι όγκοι συνήθως χαρακτηρίζονται από ανομοιογένεια, στοχεύοντας τέσσερις διαφορετικές καρκινικές μεταλλάξεις, ένας πολυάριθμος "στρατός" Τ λεμφοκυττάρων με πολυδιάστατες επιθετικές δυνατότητες χάρισε ένα έξτρα ποιοτικό πλεονέκτημα». Ενα ποιοτικό πλεονέκτημα που μπορεί να αφορούσε αυτή τη φορά μόνο τον καρκίνο του μαστού αλλά πιθανώς να μπορεί να αποτελέσει «πυξίδα» και για άλλες μορφές καρκίνου. Οπως το έθεσε σε δηλώσεις του ο επικεφαλής της κλινικής δοκιμής δρ Στίβεν Ρόζενμπεργκ που προΐσταται του Τμήματος Χειρουργικής στο Κέντρο για την Ερευνα στον Καρκίνο (CCR) του ΝCI (ένας παγκοσμίως γνωστός πρωτοπόρος στην ανάπτυξη ανοσοθεραπειών για τον καρκίνο εδώ και δεκαετίες, σύμφωνα με τα λόγια του κ.  Ζαχαράκη) «με δεδομένο ότι αυτή η νέα προσέγγιση στην ανοσοθεραπεία εξαρτάται από τις μεταλλάξεις που εμφανίζει ο κάθε ασθενής, και όχι απλώς από τη μορφή καρκίνου που έχει, η θεραπεία που αναπτύξαμε μπορεί να αποτελέσει κατά κάποιον τρόπο ένα προσχέδιο που μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε για την αντιμετώπιση πολλών μορφών καρκίνου».

Σε τι συνίσταται λοιπόν αυτή η νέα θεραπευτική προσέγγιση; Αποτελεί ουσιαστικώς μια τροποποιημένη εκδοχή της κυτταρικής μεταφοράς (adoptive cell transfer), η οποία έχει ήδη αποδειχθεί αποτελεσματική στην αντιμετώπιση του μελανώματος, της πιο επιθετικής μορφής καρκίνου του δέρματος. «Η εφαρμογή της προσέγγισης στο μελάνωμα οδήγησε σε υποχώρηση των καρκινικών όγκων σε ποσοστό άνω του 50% των ασθενών ενώ στο 25% κατεγράφη πλήρης εξάλειψη των όγκων» αναφέρει ο έλληνας ερευνητής. Πρέπει ωστόσο να διευκρινιστεί ότι το μελάνωμα είναι μια μορφή καρκίνου στην οποία εμφανίζονται σε πολύ υψηλά επίπεδα επίκτητες (ή σωματικές, όπως ονομάζονται) μεταλλάξεις - μεταλλάξεις δηλαδή που δεν κληρονομούνται από τους γονείς αλλά αποκτώνται κατά τη διάρκεια του βίου μας μέσω της έκθεσης σε διαφορετικούς περιβαλλοντικούς παράγοντες. Μέχρι σήμερα όμως η κυτταρική μεταφορά δεν είχε εμφανίσει την ίδια αποτελεσματικότητα σε ορισμένους κοινούς επιθηλιακούς καρκίνους, καρκίνους δηλαδή που ξεκινούν από το επιθήλιο, τη «φόδρα» που ντύνει τα όργανα, όπως του στομάχου, του οισοφάγου, των ωοθηκών και του μαστού, καθώς οι καρκίνοι αυτοί παρουσιάζουν χαμηλότερα επίπεδα επίκτητων μεταλλάξεων.



Κυτταρικός στρατός

Αυτούς τους «δύσκολους» για κυτταρική θεραπεία καρκίνους προσπάθησαν να δαμάσουν οι ερευνητές του NCI με χρήση μιας ομάδας λεμφοκυττάρων που ονομάζονται λεμφοκύτταρα διηθούντα τον όγκο (tumor-infiltrating lymphocytes, TILs) και τα οποία στοχεύουν συγκεκριμένες μεταλλάξεις των καρκινικών κυττάρων. Η λογική που ακολουθείται με αυτά τα κύτταρα, όπως συμβαίνει και με τις άλλες μορφές κυτταρικής θεραπείας, είναι η απομόνωσή τους από τον οργανισμό των ασθενών, η προσεκτική επιλογή αυτών που χρειάζεται για να λειτουργήσει η θεραπεία στον κάθε ασθενή, η καλλιέργειά τους σε τεράστιους αριθμούς στο εργαστήριο και στη συνέχεια η επανέγχυσή τους στον ασθενή ο οποίος στο μεταξύ έχει υποβληθεί σε θεραπεία «μηδενισμού» του ανοσοποιητικού συστήματός του ώστε να μοιάζει ανοσολογικώς με «άγραφο χαρτί» όταν λάβει την κυτταρική θεραπεία και να έχει έτσι την καλύτερη δυνατή ανοσολογική απόκριση ενάντια στον καρκίνο μετά την εφαρμογή της.

Αυτή ακριβώς η διαδικασία ακολουθήθηκε στο πλαίσιο της δοκιμής στην οποία συμμετείχε η κυρία Πέρκινς με τον προχωρημένο  μεταστατικό καρκίνο του μαστού που δεν ανταποκρινόταν σε καμία από τις υπάρχουσες συμβατικές θεραπείες. Αρχικώς οι ερευνητές έλαβαν δείγμα ενός από τους όγκους της, καθώς και υγιούς ιστού της και προχώρησαν σε αλληλούχηση του DNA και του RNA των δύο δειγμάτων. Με τον τρόπο αυτόν είδαν ποιες μεταλλάξεις αποτελούσαν «σήμα κατατεθέν» του καρκίνου της. Εντόπισαν 62 διαφορετικές μεταλλάξεις στα καρκινικά της κύτταρα. Το επόμενο βήμα ήταν να εξετάσουν ενδελεχώς διαφορετικά TILs που ελήφθησαν μέσα από τον όγκο της ασθενούς ώστε να εντοπίσουν εκείνα τα «εκλεκτά» τα οποία αναγνώριζαν μία ή και περισσότερες μεταλλαγμένες πρωτεΐνες. Εντόπισαν λοιπόν TILs που αναγνώριζαν τέσσερις μεταλλαγμένες πρωτεΐνες τα οποία και καλλιέργησαν στο εργαστήριο σε δεκάδες δισεκατομμύρια προτού τα εγχύσουν πίσω στον οργανισμό της ασθενούς - ενέχυσαν συγκεκριμένα 82 δισ. TILs. Η κυρία Πέρκινς έλαβε επίσης λίγο πριν και λίγο μετά τη μεταφορά των κυττάρων ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που ονομάζεται pembrolizumab - πρόκειται για έναν αναστολέα σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (checkpoint inhibitor), ουσιαστικώς για μια άλλη μορφή ανοσοθεραπείας, που χρησιμοποιείται ήδη ενάντια στο μελάνωμα. Το pembrolizumab χορηγήθηκε στην ασθενή προκειμένου να μην επιτραπεί σε παράγοντες του μικροπεριβάλλοντος του όγκου να αδρανοποιήσουν τα Τ κύτταρα που εγχύθηκαν στον οργανισμό ώστε να επιτελέσουν ανενόχλητα το έργο τους.



Ισχύς εν τη ενώσει

Επειτα από όλα αυτά τα τεχνικά αλλά σημαντικά - καθότι πρωτοποριακά - ζητήματα, ιδού το αποτέλεσμα, που είναι και το ζητούμενο: μετά τη θεραπεία όλες οι εστίες καρκίνου εξαφανίστηκαν από τον οργανισμό της ασθενούς και σήμερα, δύο χρόνια μετά, συνεχίζει να θεωρείται απαλλαγμένη από τον καρκίνο. Θα μπορούσε βέβαια κάποιος να υποστηρίξει ότι η επιτυχία μπορεί να ανήκει στο μονοκλωνικό αντίσωμα και όχι στα TILs. Κανένας δεν μπορεί να δώσει σαφή απάντηση, ωστόσο μέχρι σήμερα οι αναστολείς σημείων ανοσιακού ελέγχου όπως το pembrolizumab δεν είχαν δώσει από μόνοι τους καλά αποτελέσματα ενάντια στον καρκίνο του μαστού. Ισως ήταν η ισχύς εν τη ενώσει. Ισως, σίγουρα πάντως φαίνεται ότι αυτή η «ένωση» με τη νέα προσέγγιση έκανε τη διαφορά.
Μια διαφορά που ζει στο πετσί της η κυρία Πέρκινς. Η ίδια ανέφερε τις τελευταίες ημέρες σε ξένα ΜΜΕ ότι όταν, πριν από την υποβολή της στην κυτταρική θεραπεία, έλαβε το «τελεσίγραφο» για τη λίγη ζωή που της απέμενε, προσπαθούσε να κλείσει τους ανοιχτούς λογαριασμούς της σε πολλά επίπεδα. «Ενας από αυτούς ήταν να προλάβω να επισκεφθώ το Γκραν Κάνιον». Τώρα πια βάζει πλώρη για πολλές ακόμη επισκέψεις στο Γκραν Κάνιον, και όχι μόνο...

Στο πλαίσιο της δοκιμής φάσης 2 που βρίσκεται σε εξέλιξη και στην οποία συμμετείχε η κυρία Πέρκινς οι ερευνητές δοκιμάζουν τη θεραπεία με TILs σε ασθενείς και με άλλες μορφές επιθηλιακών καρκίνων. Οπως μας πληροφορεί ο δρ Ζαχαράκης «η μελέτη συνεχίζεται για πολλές μορφές καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του παχέος εντέρου, του ορθού, του πνεύμονα και των ωοθηκών, ενδομητρίου και τραχήλου της μήτρας. Στο παρελθόν είχαν εξαχθεί ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε ό,τι αφορούσε ασθενείς με καρκίνους του γαστρεντερικού συστήματος και του τραχήλου της μήτρας, ωστόσο η αποτελεσματικότητα δεν ήταν  αντίστοιχη με αυτή του μελανώματος. Οι προσπάθειες και οι μελέτες μας συνεχίζονται εντατικά για βελτίωση της θεραπείας».




Ενα νέο αύριο

Βέβαια, ωραίος ο παγκόσμιος ενθουσιασμός, ωστόσο δεν πρέπει να ξεχνούμε ότι έχουμε να κάνουμε με απτά, δημοσιευμένα αποτελέσματα που αφορούν μία, μόνο μία ασθενή. Οι ίδιοι οι ερευνητές στους οποίους ανήκει η δημοσίευση έσπευσαν να τονίσουν ότι μιλούμε αυτή τη στιγμή για μια πειραματική θεραπεία. «Ο δρόμος είναι ακόμη μακρύς σε ό,τι αφορά την εφαρμογή της θεραπείας σε ευρεία κλίμακα. Απαιτείται πειραματική εφαρμογή της σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών με καρκίνο του μαστού για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητάς της ενώ παράλληλα απαιτούνται και ευρύτερες μελέτες για βελτίωση της θεραπείας ανεξαρτήτως της μορφής καρκίνου» δηλώνει ο δρ Ζαχαράκης. Παράλληλα και άλλοι επιστήμονες του πεδίου υπογράμμισαν ότι η δυναμική της θεραπείας με τα κύτταρα TILs μένει να αποδειχθεί μέσα από μεγαλύτερου εύρους δοκιμές.

Επιπλέον, υπάρχουν και άλλοι «σκόπελοι» σε ό,τι αφορά τη θεραπεία με TILs που συνδέονται με το κόστος της (εκτιμάται υψηλό, όπως είναι μέχρι σήμερα το κόστος όλων των προηγμένων ανοσοθεραπειών) αλλά και την πολυπλοκότητά της. Ας σταθούμε πρώτα στην παράμετρο του κόστους για την οποία ο δρ Ζαχαράκης σχολιάζει ότι «πράγματι το κόστος είναι αρκετά υψηλό προς το παρόν, κυρίως επειδή πρόκειται για εξατομικευμένη θεραπεία, ωστόσο, αν η θεραπευτική προσέγγιση αποδειχθεί εξαιρετικά αποτελεσματική, πιθανόν να οδηγήσει μελλοντικά σε μαζική ανάπτυξη τεχνολογιών αυτοματοποίησης που θα το μειώσουν». Σε ό,τι αφορά την πολυπλοκότητα, να αναφέρουμε ότι προηγούμενες προσπάθειες χρήσης των TILs είχαν αποτύχει, καθώς οι ειδικοί δεν είχαν καταφέρει να εντοπίσουν επαρκή αριθμό των συγκεκριμένων κυττάρων στους όγκους των ασθενών ώστε να μπορούν να τα καλλιεργήσουν σε ικανούς αριθμούς. Συγχρόνως η προσέγγιση είναι αυτή τη στιγμή εξαιρετικά εξατομικευμένη, καθώς οι καρκινικές μεταλλάξεις που στοχοποιούνται από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος διαφέρουν από ασθενή σε ασθενή, γεγονός που κάνει το θεραπευτικό «παζλ» άκρως δύσκολο. «Γίνονται όμως προσπάθειες για ταυτοποίηση Τ λεμφοκυττάρων που θα στοχεύουν έναν μικρό αριθμό κοινών μεταλλάξεων μεταξύ ασθενών, κάτι που αν συμβεί ελπίζεται ότι θα μειώσει και το κόστος» λέει ο έλληνας ερευνητής.

Σε κάθε περίπτωση πάντως όλοι οι ειδήμονες συμφωνούν ότι πρέπει με αφορμή αυτή τη δημοσίευση να δούμε τη «μεγάλη εικόνα» που μας ανοίγει ένα νέο παράθυρο στις κυτταρικές θεραπείες. Ενα παράθυρο που δείχνει προς τις συγκεκριμένες μεταλλάξεις οι οποίες είναι ένοχες για τον κάθε καρκίνο. Διότι είναι τραγική (για τον καρκίνο) ειρωνεία ότι ακριβώς οι ίδιες μεταλλάξεις που είναι οι υπαίτιες για την εμφάνιση των καρκινικών όγκων, φαίνεται τώρα ότι μπορούν να αποτελέσουν και την αχίλλειο πτέρνα τους προς όφελός μας. Ελπίζουμε μέσα από τέτοιες προσεγγίσεις να επιτευχθεί μια ημέρα η «κάθαρση» για εκατομμύρια ασθενείς με πλήθος μορφών καρκίνου...



Οι βασικές ανοσοθεραπευτικές προσεγγίσεις


Μέχρι σήμερα δύο είναι οι πιο επιτυχημένες ανοσοθεραπευτικές προσεγγίσεις που εφαρμόζονται στην κλινική πράξη ενάντια στον καρκίνο. Η πρώτη αφορά τη χρήση των επονομαζόμενων αναστολέων σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού (immune checkpoint inhibitors) και η δεύτερη τη θεραπεία Τ κυττάρων (adoptive T cell therapy). Στην πρώτη προσέγγιση η φιλοσοφία είναι να ενεργοποιηθούν τα Τ κύτταρα του ίδιου του ασθενούς μέσα στο σώμα του μέσω της έγχυσης αντισωμάτων. Στη δεύτερη προσέγγιση οι ειδικοί απομονώνουν κύτταρα από το αίμα του ασθενούς ή από τον όγκο του, επιλέγουν μόνο αυτά που αναγνωρίζουν τον καρκίνο του τα οποία και καλλιεργούν στο εργαστήριο προτού τα εγχύσουν ξανά πίσω στον οργανισμό του. Η επιτυχία αυτών των προσεγγίσεων ποικίλλει σε πολύ μεγάλο βαθμό ανάλογα με τη μορφή του καρκίνου. Μέχρι σήμερα οι κλινικές δοκιμές με χρήση αναστολέων των σημείων ανοσιακού ελέγχου δεν έχουν δώσει καλά αποτελέσματα ενάντια στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού – το ίδιο έχει συμβεί και με την «κλασική» θεραπεία Τ κυττάρων. Είναι η πρώτη φορά που η νέα βελτιωμένη εκδοχή την οποία εφήρμοσαν οι ειδικοί του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο των ΗΠΑ έδειξε τόσο μεγάλη αποτελεσματικότητα ενάντια στον προχωρημένο καρκίνο του μαστού.

ΠΗΓΗ:tovima.gr